图1.CART细胞疗法在人源化癌症小鼠模型中的临床前建模。
(A)用于不同恶性肿瘤临床前建模的不同人源化小鼠模型。(B)为(A)中的适应症获得的CART细胞治疗的相关临床前数据。
1.1CART或NK细胞在人源化小鼠中的安全性和毒性评价CART/NK细胞疗法的安全性是一个重要问题。尤其是在离体转导和扩增过程中，CD19-CAR不必要的转移到一个单一的白血病细胞中，导致B细胞恶性肿瘤患者复发和死亡[66]。此外，正如已经报道的那样，CART细胞疗法的一个严重毒副作用是细胞因子释放综合征和/或肿瘤外/靶标毒性[34]。因此，刘等人[67]在CARNK细胞中建立了安全措施。有趣的是，他们使用配备有抗CD19CAR、IL-15表达盒和诱导型caspase-9自杀基因[68]的脐带血NK细胞，以便在发生不良事件时清除CARNK细胞.IL-15有助于保存干细胞记忆T细胞表型。值得注意的是，这些CARNK细胞释放的IL-15显着改善了它们在RajiB细胞淋巴瘤异种移植模型中的抗肿瘤功能、增殖和持久性[67]。在同一个小鼠模型中，这些作者证明，在CARNK毒性的情况下，他们能够通过注射一个小的二聚化分子来激活自杀基因，从而在体内诱导快速有效地消除CARNK细胞[67]。这些源自脐带血的抗CD19CARNK细胞具有内置安全开关，目前正在临床试验中进行评估(NCT)。GD2是神经母细胞瘤、神经胶质瘤、宫颈癌和肉瘤等多种实体癌表面表达的神经节苷脂抗原[69,70]。一些使用GD2定向CART细胞治疗神经母细胞瘤的临床试验非常成功，显示出CART细胞的长期持续性[71,72]。然而，GD2也在健康神经元、黑色素细胞和神经纤维上表达[69,73]。因此，有人担心CART细胞介导的神经破坏可能会导致中枢神经系统毒性。里奇曼等人[74]为了增加抗GD2CART细胞的功效，将单点突变引入到抗GD2scFv中。这种新的GD2-CAR设计在NSG小鼠中对人神经母细胞瘤异种移植物显示出增强的抗肿瘤活性。然而，那些肿瘤减少率较高的小鼠经历了严重的脑毒性[74]。在这种与神经元破坏相关的人源化癌症小鼠模型的大脑中发现了CART细胞的强烈浸润。这些结果发出了一个严重警告，即在基本的正常健康细胞上表达的癌症抗原是有问题的，需要仔细
