导语
抗血管生成靶向药物，特别是抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（aa-TKIs）已证实在进展期骨及软组织肉瘤中有广泛的应用，其中，以阿帕替尼为代表的国产aa-TKIs也通过单中心或多中心的临床研究证实有不错的疗效。但是，这类aa-TKIs在使用过程中所面临的毒副作用，是限制这类药物发挥作用的关键。中国骨肿瘤研究协作组成员们开展了充分的讨论，主要针对aa-TKIs在使用过程中常见的毒副作用进行分类并对应处理，最终达成本共识，希望能够指导相关临床医生的用药管理，给更多使用aa-TKIs的患者带来更多生存受益。本共识全文已正式刊载在《中国肿瘤临床》杂志年第四期，以下是摘要节选的内容。
1、医学检查相关
血小板计数降低较为常见。在索拉非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，血小板降低的发生率为23%；索拉非尼联合依维莫司治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，发生率为57.89%；瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，发生率为10%。在一项阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，发生率为69.77%。对于1-2级可以考虑采用观察或者重组人白细胞介素-11/重组人血小板生成素治疗，对于3-4级需要停药并在有出血倾向的情况下，采取输注血小板治疗。
白细胞计数降低较为常见。其中，在索拉非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，白细胞降低的发生率为51%；索拉非尼联合依维莫司治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，发生率为36.84%；瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，发生率为17%；阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，发生率为37.21%。对于2-3级，建议使用粒细胞集落刺激因子，对于4级以上需要停药并下一周期预防性使用粒细胞集落刺激因子，必要时请血液科会诊。
2、肝功能异常单纯转氨酶升高在帕唑帕尼的临床研究中常见且发生率更高，其治疗恶性孤立性纤维瘤的II期研究显示ALT升高比例为56%、AST升高比例为47%，EORTC研究也具有同样的特点，帕唑帕尼组ALT、AST升高比例分别为50%和46.4%。索拉非尼治疗转移或复发肉瘤的研究显示其导致ALT和AST升高的比例仅为9%和7%，阿帕替尼治疗晚期骨肉瘤的研究表明阿帕替尼所致转氨酶升高比例仅为2.7%。对于1-2级可以继续或者降低剂量使用并观察，1级可以考虑使用口服抗炎药物，2级可考虑使用肝细胞膜修复保护剂，对于3级及以上患者，还需要暂停给药且密切监测。
对于单纯血胆红素升高，1级需要口服去氧胆酸减少胆汁淤积，2级需要激素及注射用还原型谷胱甘肽等并加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，3级及以上患者则需要在上述基础上停药。如果合并转氨酶的升高，除外其他基础肝病的影响，则考虑为药物性肝损害。
对于1-2级肝损患者，需要观察并考虑减药并使用抗炎保肝药物；对于3级，则需要停药并保肝解毒，可适当使用糖皮质激素并请肝病科医生会诊；对于4级则需要永久停药并会诊，3-4级都考虑肝移植治疗。
3、心血管问题高血压也是使用aa-TKIs最常见的毒副作用之一，而且在多项研究中显示为预后良好的一个临床标志，但是处理不当，往往会导致剂量限制性毒性，影响疗效。安罗替尼单药导致高血压的发生在aa-TKIs中较高，其治疗软组织肉瘤的研究中所有级别高血压发生率为42%，3/4级的发生率为4.8%。单药索拉非尼高血压的发生率为1.6%-18.8%，舒尼替尼治疗胃肠道间质瘤的研究中仅有8%的患者出现了高血压，阿帕替尼治疗骨肉瘤的研究中高血压的发生率为18.92%。高血压的不良反应通常可控，可通过停药或调整剂量实现控制和逆转。
使用靶向药之前询问患者是否有高血压病史，使用药物情况及用药后是否将血压控制到正常水平。已有高血压病史及脑血管疾病的患者，建议谨慎使用抗血管生成靶向药物，用药后高血压急症的发生率显著升高，有脑血管疾病者，建议用药前给予脑血管彩超/脑部核磁检查。
4、消化道疾病在多项VEGFR介导的aa-TKIs的临床研究中，口腔黏膜炎都是最常见的AE，总体发生率为11%-38%，主要为1/2级，23.7%的病人都在用药后中位1.9月后出现，3/4级口腔黏膜炎的发生率较低，仅出现在1%-3%的病人群。对于1-2级可考虑维生素B治疗并对症治疗，对于3-4级则需要停药并采用局部麻醉药品或重组人碱性内皮生长因子治疗，必要时实施肠外营养治疗。
在各项临床试验中，卡博替尼的腹泻发生率比其他aa-TKIs高约50%，瑞戈非尼的腹泻发生率约40.2%，索拉非尼约26%，安罗替尼为27%，阿帕替尼单药为19%-20%，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤，出现腹泻的患者占比为48.84%。腹痛往往和腹泻合并存在。针对1-2级腹泻，需要改善饮食并考虑口服药物，对于3-4级则需要停药禁食，并考虑奥曲肽或生长抑素24小时泵入，止吐和抑酸处理等治疗。
恶心、呕吐是消化系统最常出现的不良事件之一。它以反胃和/或急需呕吐为特征，并导致代谢紊乱及体重减轻，对患者的生活带来诸多影响，降低药物的依从性。aa-TKIs引起的恶心呕吐与铂类等化疗药物相比较轻，总体发生率为14%-28%，大多数3/4级不良事件报道在5%以下。针对1-2级患者，考虑改善饮食并采用口服药物，对于3级及以上患者，需要停药并考虑止吐药物的使用。
5、一般病情和用药部位的表现疲劳通常是指全身处于无力状态，不易鼓起精神完成日常工作。疲劳是aa-TKIs最为常见的不良反应，绝大多数临床研究均有疲劳的报道，发生于17%-65%的患者中，帕唑帕尼和舒尼替尼相关的治疗中最为常见，帕唑帕尼治疗恶性孤立性纤维瘤与软组织肉瘤的两项研究中疲劳的总体发生率分别为47%和49%，3级疲劳的发生率分别为6%和13%。索拉非尼导致的疲劳发生率相对较低，其治疗血管肉瘤和骨肉瘤的两项研究中，疲劳的总体发生率仅为16%和17%，阿帕替尼、安罗替尼、瑞戈非尼导致疲劳发生的比例在35%左右。1-2级可通过排除其他原因或使用精神振奋类药物改善，3级情况下考虑减量或停药。
6、创伤、中毒和操作并发症关于使用靶向药物的术前停药的时间，取决于手术方式（浅表手术或深部手术，手术出血量多少的估计），暂停口服靶向药物的4-6个半衰期，结合临床实际，综合考虑。对于肥胖病人，尤其要注意伤口问题。靶向药物的伤口愈合困难通常是从脂肪液化不愈合开始，建议清创时将脂肪成分清除干净，仅留肌肉成分，术后停药约8-10个半衰期后再口服药物愈合率高。对于-2级患者，需要注意预防感染，局部可采用外服重组人纤维生长因子促进愈合，考虑清创处理，需注意清创前后暂停靶向药6-10个半衰期。对于3-4级不良反应患者，则对症治疗，需要停药甚至永久停药。
7、肾脏和泌尿系统疾病蛋白尿是指：尿液中蛋白含量过高；1+、2+、3+、4+是通过尿液试纸检查对尿液中蛋白进行评价后得出的不同等级。蛋白尿在aa-TKIs治疗中的不良事件出现较少，仅在中国人群的研究中有报道，其中安罗替尼单药治疗软组织肉瘤的研究中蛋白尿的发生率为37%，阿帕替尼单药治疗晚期高级别骨肉瘤发生率为10.81%。对于1-2级患者，采取观察或者视情况给与合并使用ACEI类降压药或其他制剂，2级需考虑减量；对于3级不良反应需要停药并采取对应治疗，监测肾功能及血白蛋白水平。
8、呼吸道、胸腔和纵膈疾病气胸是肉瘤患者接受aa-TKIs治疗的常见并发症。在索拉非尼或索拉菲尼联合依维莫司治疗进展期骨肉瘤的两项临床研究中，气胸的发生比例均为3%；瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，没有气胸的报道。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，出现气胸的患者比例为20.93%，其中，出现3/4级AE的比例为6.98%。单药阿帕替尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，气胸的发生比率约为32.43%。气胸可能是肉瘤肺转移治疗有效的标志，但是处理不当，可能导致脓胸，缩短患者的生存期。
气胸的主要症状是：胸痛、呼吸困难等。建议使用靶向药物前询问患者是否有肺大泡病史，在用药前影像学检查排查是否存在气胸高危因素，出现气胸后，建议根据胸外科意见，给予胸腔闭式引流，及时复查胸片。如果在治疗过程中肺部复张后，建议给予行胸膜腔黏连术，黏连剂的选择有滑石粉、碘剂、抗生素等。将黏合剂自胸腔闭式引流管内注入，嘱患者变换体位，并每2-3天重复一次，共重复注入3-5次（若出现高热，常规对症处理）。排气过程中如果深呼吸/咳嗽时水珠不再浮动，不再有气体排出，夹闭闭式引流1-2天后再打开，仍然不再浮动，可以尝试拔除胸腔闭式引流。
9、皮肤和皮下组织疾病手足综合征是aa-TKIs最常见的毒副作用之一。该类药物较典型的不良反应是手足综合征，当出现掌和脚底变红，明显不舒服，肿胀，麻刺感时，提示可能与药物有关。其中，在索拉非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，手足综合征的发生比例为37.0%；安罗替尼单药治疗软组织肉瘤的研究中，43%的患者出现了手足综合征；索拉非尼联合依维莫司治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，手足综合征的发生率为71.0%；瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，手足综合征的发生率为51%。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，出现手足综合征的人数占总人群数的比例为48.84%，其中，出现3/4级AE的比例为4.65%。对于1-2级患者，可考虑口服维生素B预防，加强局部护理预防感染，若未见好转则建议减量；对于3级患者则在上述基础上考虑停药。
合并用药注意事项合用细胞色素P（CYP3A）诱导剂、抑制剂或经该酶代谢的药物时，应谨慎用药。抗血管生成靶向药经CYP3A广泛代谢，因此，应考虑药物相互作用问题，应尽可能避免使用这些与干扰P酶系统的药物合用。常见临床药物或食物作为CYP3A4诱导剂或抑制剂主要包括大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药、抗病毒药、利福霉素类、钙拮抗剂和葡萄柚汁等几个大类。
抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂在治疗骨与软组织肉瘤的过程中可导致多种不良反应的发生，但通过及时有效的处理能够得以控制，从而确保药物的安全性及有效性，同时保障患者能够持续治疗，增强用药信心，提高生活质量。
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文章来源：中国肿瘤临床年第47卷第4期ChinJClinOncol.Vol.47.No.4
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