郭卫．中国骨科肿瘤专业的发展与展望[J]．中华外科杂志，，57（1）：23-28．
中国骨科肿瘤专业的发展与展望郭卫
｛医院骨与软组织肿瘤治疗中心｝
近30年来，恶性骨肿瘤的治疗在国内取得了巨大的进步。新辅助化疗及广泛性切除的原则得到普及，保肢手术成为治疗肢体恶性骨肿瘤的经典方法。随着新的治疗理念及方法的推广，恶性骨肿瘤的生存率显著提高，恶性骨肿瘤的治疗已进入一个相对成熟的阶段。随着材料学、组织工程学、术中导航及三维打印等新技术的出现，骨肿瘤精准切除及功能重建水平也得到了巨大的提高。随着分子生物学、免疫学研究的不断深入，新的靶向药物的出现使恶性骨肿瘤治疗进入了一个新时代。本文将从骨肿瘤的化疗、手术治疗、靶向治疗等方面，回顾骨肿瘤治疗的发展历程，并展望骨肿瘤治疗的研究热点及发展趋势。
一、化疗年Cores等[1]报道应用多柔比星（Adriamycin，ADM）治疗骨肉瘤患者，获得了较好的疗效。同年Jaffe等[2]受到Djerassi用大剂量甲氨蝶呤（high-dosemethotrexate，HDMTX）和四氢叶酸解救（citrovorumfactorrescue，CFR）方案治疗进展性白血病和肺癌的启发，使用HDMTX+CFR治疗骨肉瘤患者，效果显著。年Rosen等[3]使用HDMTX+CFR和ADM的序贯疗法治疗骨肉瘤患者并取得了良好效果。长春新碱（vincristine，VCR）、环磷酰胺（cyclophamide，CY）、HDMTX、ADM等药物单独或联合用于骨肉瘤术后常规的辅助治疗，明显改善了骨肉瘤患者的预后，逐渐形成术后辅助化疗模式。年，Rosen等[4]将VCR、HDMTX+CFR、CY和ADM联合应用治疗骨肉瘤，形成了最早的骨肉瘤多药联合辅助化疗方案，即Rosen-T4方案。随着临床研究的深入，顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺和博来霉素等药物被证明对骨肉瘤有效[5,6,7,8]。有学者根据不同药物的作用机制、毒性等，将药物联用以提高化疗效果，比较著名的有T7、T10、T12方案等[3,9]。
20世纪70年代，由于生产工艺的限制，人工假体制作周期较长。Jaffe等[10]和Rosen等[11]将部分适于肿瘤大块切除、人工假体置换术的患者的T4方案由单纯的术后化疗改为手术前后均化疗，有效抑制了等待手术期间肿瘤的发展，逐渐形成了新辅助化疗概念[10,12,13]。新辅助化疗的意义在于早期进行全身治疗，消灭潜在的微小转移灶，缩小肿瘤及肿瘤周围的反应带，减少手术中肿瘤播散的机会，术后根据病理结果评估术前化学治疗效果。肿瘤坏死率是评价化疗效果的可靠证据，坏死率90%表示化疗的疗效良好[3,11,12,13,14,15]。以此不仅可指导治疗方案的制订，提高保肢率，降低局部复发率，还可为医师设计保肢方案和定制假体争取充足的时间。
20世纪70年代至90年代初，我国的骨肿瘤专业在一批骨科学者的共同努力下也迅速发展起来[16]。年，宋医院创建国内第一个骨肿瘤专业组。年，中华医学会骨科学分会成立了骨肿瘤学组，标志着我国骨肿瘤专业化的初步形成。宋献文、孙医院应用国产VCR、甲氨蝶呤等化疗药物为骨肉瘤患者进行治疗，是我国早期开展骨肿瘤化疗的单位之一。医院骨科王桂生等采用体外循环，对患肢进行氮芥肢体灌注再结合截肢，提高了肢体恶性肿瘤患者的术后生存率。20世纪90年代初至今，新辅助化疗已成为骨肉瘤的标准治疗方案[17,18]。中国的骨肉瘤化疗方案基本上由T10临床试验方案[13]及EURAMOUS-1的基础化疗方案[19]衍生而来，主要基于HDMTX、蒽环类抗生素、顺铂及异环磷酰胺四种药的不同组合。保肢治疗的理念及方法得到了广泛的应用及普及，恶性骨肿瘤诊治及研究进入了一个新时代。
二、外科切除技术的发展（一）保肢治疗的进步
1．肿瘤型人工关节：
20世纪90年代后期，国内骨肿瘤外科治疗技术和手术技巧均达到了较高水平。Enneking等[20]提出的外科切除边界的概念得到学界的广泛认可，保肢理念和方法得到了推广，功能重建方法多样化[21]。
医院郭兴唐为1例股骨远端骨巨细胞瘤患者实施了中国第一例肿瘤型人工膝关节置换术，人工假体采用不锈钢材料制作。20世纪80年代初期国内学者开展国产铰链型肿瘤膝关节（钴铬钼合金）的研制。上海第医院过邦辅、中医院黄承达等在肢体肿瘤的保肢治疗、骨肿瘤病理学切片与临床影像对照研究等方面积累了丰富的经验[22]。20世纪90年代进口人工膝关节引进中国，国内多家公司也先后展开人工假体的研发。人工关节有术后即刻恢复患肢功能，可早期活动及承重等优点，是骨肿瘤切除后最常采用的功能重建方法。但假体感染、松动、假体柄折断等并发症仍是其目前应用中难以克服的问题[23,24,25,26]。
2．其他常见的重建方式：
（1）异体或自体骨移植：大段异体骨移植主要应用于长骨骨干部位肿瘤切除后骨缺损重建，优点是与自体骨愈合后可以达到长期的永久性重建，无需翻修。缺点是并发症较高，包括断端不愈合、感染、骨折等[27,28,29]。自体骨移植包括带血管或不带血管的自体骨，如腓骨、锁骨等，以带血管腓骨移植最常用；异体骨移植一般多和自体骨移植联合应用，能够为自体骨提供爬行替代的基质。但免疫性吸收排异、术后化疗时愈合力低和骨折、关节软骨退变萎缩等问题尚未解决。年Donati[30]和Ruggieri等[31]报告带血管蒂的腓骨复合异体骨移植效果，复合异体骨移植病例仅8%不愈合，是一种有效的重建方法。（2）瘤段骨灭活再植：灭活的肿瘤骨再利用具有手术简便、费用低、无需考虑骨匹配等优点，同时灭活的肿瘤细胞可以发挥免疫作用；不足之处在于骨的修复重建过程中易发生病理性骨折及灭活不彻底导致肿瘤复发等问题。宋献文[32]首创酒精灭活瘤骨联合国产骨水泥填充加固再植的方法，重建恶性骨肿瘤切除后骨缺损。经过10余年的随访研究发现灭活骨的局部复发率较高，可能原因为无水酒精的表面凝固作用，使得酒精难以渗透到瘤骨深层，因而灭活效果不满意，近年来已经较少使用。年我们团队采用10%~20%的高渗氯化钠溶液浸泡肿瘤骨30min后，将肿瘤骨复合骨水泥加固，然后回置于原位，钢板固定。10%~20%的高渗氯化钠溶液利用数十倍的高渗透压使肿瘤细胞发生不可逆的致死性损伤，灭活效果好。另外，高渗盐水对骨形成蛋白有保护作用，灭活骨回植后的骨愈合效率优于酒精灭活骨[33]。（3）异体或自体骨人工假体复合重建：兼具自体或异体骨移植和人工假体置换的优缺点，常用于较大骨缺损邻近关节时的重建[34]。
（二）脊柱、骨盆肿瘤治疗的进步
骨原发肿瘤发病率较低，但由于我国人口基数大，我国骨肿瘤医师在骨盆、骶骨等少见部位肿瘤的切除及功能重建方面，积累了丰富的临床经验，处于国际领先水平。脊柱、骶骨、骨盆等部位的肿瘤，由于解剖结构复杂、肿瘤切除及重建手术难度大、风险高、术后并发症多，长期以来是骨肿瘤外科治疗领域的难点。20世纪80年代Magerl、Heinig等多位学者曾尝试改进手术技术切除脊柱肿瘤，例如“蛋壳技术”等，但都多为肿瘤内手术，局部肿瘤组织残留及手术区域肿瘤细胞的污染，导致肿瘤切除不彻底，术后局部复发率极高[35]。受到Ennecking分期系统的启发，Weinstein[36]、Boriani等[37]提出并逐步完善了原发性脊柱肿瘤的外科分期方法，即Weinstein-Boriani-Biagini（WBB）分期系统。该分期系统充分考虑了脊髓对脊椎整块切除的限制，按照X线片、CT、MRI影像，把脊椎水平断面分为12个放射状区域，根据肿瘤侵犯的空间范围和解剖层次，将脊柱肿瘤的切除分为椎体整块切除、矢状切除和后弓切除。根据WBB分期系统，Boriani等[38]设计了脊椎肿瘤整块切除的方法和手术入路。年，Tomita等[39]在发展脊柱肿瘤全脊椎整块切除的基础上提出了Tomita分型系统，根据脊柱肿瘤局部侵犯的方式、受累的解剖部位和脊柱肿瘤的切除方式进行脊柱肿瘤的分型，共分为3类7型，用来指导脊柱肿瘤的切除，并开展后路全脊椎整块切除技术，大幅降低了脊柱原发恶性肿瘤的局部复发率。国内在全脊椎切除方面也取得了很大的进步，医院、医院、医院、医院、中医院医院都相继开展了此类手术[40,41,42,43,44]，现已成为治疗脊柱原发恶性肿瘤的常规术式。
骶骨、骨盆肿瘤方面，年Steel[45]首次对髋臼周围肿瘤患者行内半骨盆切除术，保留患侧肢体，利用周围的瘢痕组织限制股骨头，避免了半骨盆截肢。但患者术后跛行明显，患肢功能差。为了获得更好功能，Nieder等[46]和Aboulafia等[47]相继报告了马鞍式假体在髓臼周围肿瘤切除重建中的应用。Harrington[48]将髋臼周围肿瘤切除后，将残留骨壳灭活后回植，或用异体半骨盆移植重建骨缺损。Kusuzaki等[49]将髋臼肿瘤切除后，用骨盆-股骨外固定架控制股骨头位置，使股骨头与残余骨盆之间形成瘢痕性假关节囊以稳定股骨头。近年来，我们团队对骶骨、骨盆骨肿瘤开展系统规范化的治疗，报告了使用组合式人工半骨盆及3D打印人工半骨盆重建髋臼周围肿瘤切除后骨缺损，取得了较好的功能学结果[50,51,52]，并在国际上得到广泛认可。对于整个髂骨翼及髋臼切除的患者，采用“钉棒半骨盆”重建髋臼功能，将人工半骨盆固定于骶骨及腰椎上，患者获得了良好的术后功能[53]。我们还报告了运用介入方法进行腹主动脉球囊临时阻断技术，显著减少骶骨、骨盆肿瘤术中出血，增加了手术的安全性[54,55]。在骶骨肿瘤切除方面，我们报告了采用一期前、后路联合全骶骨切除术及单纯后路全骶骨切除方法，显著降低了围手术期并发症并缩短了手术时间[56,57]。在此基础上，我们逐步建立了外科分区、分型体系，使得骶骨肿瘤的外科治疗在最大程度上实现了标准化切除及腰髂部稳定性重建[58,59,60]。Fan等[61]运用微波诱导高温灭活联合外科手术治疗肢体和骨盆骨肿瘤，37例骨盆骨肿瘤患者中28例得到局部控制，值得进一步探索。
三、靶向治疗新生血管是肿瘤增生、浸润和转移的重要环节。多项研究表明血管内皮生长因子能特异性促进血管内皮细胞分裂、增殖及侧支循环的建立，其表达水平与骨肿瘤组织血管化程度及恶性程度呈正相关[62,63]。近年来，覆盖血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等均显示在骨肉瘤中有效，如何选择合适的TKI并延迟其耐药的发生，成为最近研究的热门。以索拉非尼为例，单药治疗骨肉瘤4个月的无进展生存率为46%，中位生存时间为7个月[64]。年美国临床肿瘤学协会年会上的展报上，谢璐等展示了他们的研究结果，他们对甲磺酸阿帕替尼对传统化疗失败的进展骨肉瘤展开了前瞻性、单中心、开放、单臂临床研究，该二期临床研究主要招募对象为历经传统化疗[包含ADM、顺铂、HDMTX和（或）异环磷酰胺]进展的复发或转移的骨肉瘤患者。共有37例进展期骨肉瘤受试者入组，客观反应率为43.24%（16/37），4个月的无进展生存率为56.75%，但仅35.14%（13/37）的骨肉瘤患者6个月肿瘤无进展。中位无进展生存期和总生存期分别为4.50个月和9.87个月。该研究的结论是甲磺酸阿帕替尼对传统化疗失败的进展期骨肉瘤较敏感，有很高的客观反应率，疗效维持的时间和其他抑制血管生成的TKI类似。中医院展开的安罗替尼二期临床试验[66]及多项靶向药物的研究结果均显示软组织肉瘤患者化疗耐药后应用靶向药物可显著延长生存期。这提示我们抗肿瘤血管生成的靶向治疗在骨肉瘤的治疗中有广阔前景。
四、总结与展望虽然恶性骨肿瘤的保肢治疗在国内已经取得了很大的进步，新的治疗方法和理念已得到广泛推广，恶性骨肿瘤的生存率有了显著的提高，但是目前存在最大的问题还是患者的长期随访不够。如果没有循证医学的证据，就不可能对以往的治疗手段进行评价，治疗方法就不可能取得进步。未来还需加强患者的随访及治疗结果的准确评价，不断改进治疗方法，努力提高患者的生存率及功能的改善。中国由于人口众多，病例资源丰富，因而在骨肿瘤这种发病率相对少见病种方面，不论是在治疗经验，还是科学研究方面，理论上相对于其他国家都具有优势。特别是脊柱、骶骨、骨盆肿瘤的外科治疗方面已经走在了国际前列。未来需要努力加强的方面，主要包括肉瘤的多中心的临床药物试验，多中心大宗病例的前瞻性临床研究，大数据及人工智能、数字化及3D打印等新技术的临床应用等。中国骨肿瘤专业的发展进步必将为世界做出应有的贡献。
（参考文献略）
点击“阅读原文”，加入读者俱乐部下载全文题图viaReineMariePinchon
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本文编辑：佚名
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